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Terapia genica per il deficit di AADC mediante somministrazione diretta guidata da risonanza magnetica di AAV2-AADC ai neuroni dopaminergici del mesencefalo

Il deficit di decarbossilasi degli L-amminoacidi aromatici ( AADC ) è una rara malattia genetica caratterizzata da una sintesi carente di dopamina e serotonina. Si manifesta nella prima infanzia e provoca grave disabilità dello sviluppo e sintomi motori, comportamentali e autonomi per tutta la vita, tra cui crisi oculogire, disturbi del sonno e disturbi dell'umore.

E' stata studiata la sicurezza e l'efficacia della somministrazione di un vettore virale che esprime AADC ( AAV2-hAADC ) al mesencefalo nei bambini con deficit di AADC.

Sette bambini, di età compresa tra 4 e 9 anni, sono stati sottoposti a somministrazione potenziata dalla convezione ( CED ) di AAV2-hAADC alla substantia nera bilaterale e all'area tegmentale ventrale ( volume totale di infusione: 80 microL per emisfero ) in 2 coorti di dose: 1.3 × 10(11) vg ( n = 3 ) e 4.2 × 10(11) vg ( n = 4 ).

Gli obiettivi primari erano dimostrare la sicurezza della procedura e documentare l'evidenza dei biomarcatori del ripristino dell'attività cerebrale di AADC, mentre gli obiettivi secondari erano valutare il miglioramento clinico dei sintomi e della funzione motoria.

L'infusione bilaterale diretta di AAV2-hAADC è risultata sicura, ben tollerata e ha raggiunto la copertura target rispettivamente del 98% e del 70% della substantia nigra e dell'area tegmentale ventrale.

Il metabolismo della dopamina è stato aumentato in tutti i soggetti e l'assorbimento di FDOPA è stato potenziato nel mesencefalo e nello striato.

Le crisi oculogire si sono risolte completamente in 6 soggetti su 7 entro il terzo mese dopo l'intervento chirurgico.

Dodici mesi dopo l'intervento chirurgico, 6/7 soggetti hanno ottenuto il normale controllo della testa e 4/7 sono stati in grado di sedersi in modo indipendente.

A 18 mesi, 2 soggetti potevano camminare con il supporto a 2 mani.

Entrambi gli endpoint primari e secondari dello studio sono stati raggiunti.

In conclusione, il rilascio del gene nel mesencefalo dei bambini con deficit di AADC è fattibile e sicuro e porta a miglioramenti clinici nei sintomi e nella funzione motoria. ( Xagena2021 )

Pearson TS et al, Nature Communications 2021; 12: 4251

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